O καθηγητής Elias Eriksson, από το Πανεπιστήμιο του Gothenburg στη Σουηδία, ξεκίνησε τη συνάντηση σχολιάζοντας το αμφιλεγόμενο ζήτημα του εικονικού φαρμάκου στις κλινικές μελέτες των αντικαταθλιπτικών σκευασμάτων. Εξέτασε κάποιες από τις επεξηγήσεις που έχουν κατά καιρούς δοθεί και υποστήριξε ότι κάποιες από αυτές δεν συνάδουν με τα πρόσφατα στοιχεία.

Η περιβόητη επίδραση του εικονικού φαρμάκου

Οι διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό σκεύασμα μελέτες παραμένουν σημαντικές για την έγκριση των νέων αντικαταθλιπτικών σκευασμάτων. Παρόλα αυτά, έχει αναφερθεί από καιρό ότι κάποιες χαρακτηριστικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να οδηγήσουν σε άρση του τυφλού σχεδιασμού της μελέτης για κάποιους ασθενείς. Με αυτό τον τρόπο, αναπτύχθηκε η ιδέα ότι η υπεροχή των  SSRIs σε σύγκριση με το  εικονικό φάρμακο αποτελεί αποκλειστικά προϊόν αυτού του μηχανισμού¹. Αυτή η διένεξη οδήγησε στην αλλαγή των θεραπευτικών πρωτοκόλλων για ήπιας και μέτριας βαρύτητας κατάθλιψη στο Ηνωμένο Βασίλειο (ΗΒ). Η αντικατάσταση αντικαταθλιπτικής αγωγής με γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (Cognitive Behavioral Therapy, CBT) έχει προταθεί στο ΗΒ σε αυτή την ομάδα ασθενών, παρά το ότι ο καθηγητής Eriksson σημείωσε ότι η αποτελεσματικότητα του CBT δεν φτάνει την απαιτούμενη αποτελεσματικότητα που αναμένεται από τις μελέτες με σκευάσματα.

Η ερώτηση για το εάν τα SSRIs είναι αποτελεσματικά σκευάσματα σε ήπιας και μέτριας βαρύτητας κατάθλιψη σχολιάστηκε και από τον Dr Fredrik Hieronymus, από το Πανεπιστήμιο του Gothenburg στη Σουηδία. Χρησιμοποιώντας μεγάλη βάση δεδομένων, ο ομιλητής υποστήριξε ότι, όταν χρησιμοποιείται η βαθμολογία στην κλίμακα Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ώστε να αξιολογηθεί η βαρύτητα της κατάθλιψης αντί να χρησιμοποιηθεί μια κατηγορική ανάλυση με βάση τη συμπτωματολογία, τότε το θεραπευτικό αποτέλεσμα της αγωγής δεν φαίνεται να επηρεάζεται από τη βαρύτητα της νόσου στην αρχική επίσκεψη. Αυτό συμβαίνει ιδιαίτερα στην περίπτωση που εξετάζονται τα λήμματα της κλίμακας που αντικατοπτρίζουν τα κύρια συμπτώματα της νόσου σε αντίθεση με εκείνα που πιθανά σχετίζονται με παράγοντες όπως πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες².

Τα οφέλη των αντικαταθλιπτικών σκευασμάτων δεν οφείλονται στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που αίρουν τον τυφλό σχεδιασμό των ελεγχόμενων με το εικονικό φάρμακο μελετών

Ο καθηγητής Eriksson ρώτησε επίσης: χρειάζονται οι SSRIs ανεπιθύμητες ενέργειες ώστε να είναι εμφανές το αντικαταθλιπτικό τους αποτέλεσμα;³  Μετα-ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών με δυο SSRIs δεν έδειξε καμία συστηματική διαφοροποίηση στο αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα σε ασθενείς που εμφάνισαν σε σύγκριση με αυτούς που δεν εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπου και στις δυο περιπτώσεις έδειξαν καλύτερο αποτέλεσμα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου⁴.

Τα δεδομένα αυτά,  κατέληξε, δεν συνάδουν με την υπόθεση ότι οι ωφέλιμες δράσεις των αντικαταθλιπτικών μπορούν να εξηγηθούν από την παρουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, αίροντας τον τυφλό σχεδιασμό σε μελέτες ελεγχόμενες με το εικονικό σκεύασμα.

Μετα-ανάλυση των αντικαταθλιπτικών θεραπειών

Ξεκάθαρο το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αντικαταθλιπτικών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

Ο καθηγητής Andreas Cipriani από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης στο Ηνωμένο Βασίλειο συζήτησε την πρόσφατη μετα-ανάλυση που έκανε για τα αντικαταθλιπτικά σκευάσματα χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία των δικτύων⁵. Αυτή ήταν η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση στην ιατρική, με σχεδόν 120,000 ασθενείς και 522 μελέτες. Τα συμπεράσματα επέδειξαν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα για όλες τις αντικαταθλιπτικές αγωγές σε σύγκριση με το εικονικό σκεύασμα, αν και όλα τα σκευάσματα δεν ήταν το ίδιο αποτελεσματικά. Τα αποτελέσματα αυτά επίσης αποκάλυψαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε μελέτες ελεγχόμενες με το εικονικό σκεύασμα σε σύγκριση με μελέτες head-to-head. Το ποσοστό απάντησης ήταν μικρότερο (RR 0.87; 95% CI 0.83, 0.92) και το ποσοστό διακοπής της θεραπείας για οποιοδήποτε λόγο υψηλότερο (RR 1.19; 95% CI 1.08, 1.31) για τα ίδια αντικαταθλιπτικά στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε σύγκριση με τις μελέτες head-to-head. Η ανάλυσή του επέδειξε ότι η προοπτική της λήψης εικονικού φαρμάκου οδηγεί τους ασθενείς σε διαφορετικά επίπεδα απάντησης. Επιπλέον, τα ελλιπή δεδομένα λόγω διακοπής της αγωγής νωρίς στη μελέτη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου μπορεί να οδηγήσουν σε στατιστικά προβλήματα αν αντικατασταθούν με την τελευταία καταγεγραμμένη τιμή (last observation carried forward). Επομένως, αυτοί οι δυο παράγοντες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πολύ προσεκτικά στο σχεδιασμό νέων ελεγχόμενων με εικονικό σκεύασμα μελετών για τα αντικαταθλιπτικά στο μέλλον καθώς και στις μετα-αναλύσεις.

Η ετερογένεια των ασθενών ως ευκαιρία

Ο καθηγητής John Krystal από την Ιατρική Σχολή του Yale στις Η.Π.Α., μίλησε για το γεγονός ότι η ετερογένεια της νόσου προκαλεί κάποια προβλήματα, μιας και κάποιοι ασθενείς που εντάσσονται στις μελέτες δεν θα απαντήσουν στην αγωγή λόγω του διαφορετικού τύπου της διαταραχής τους. Παρόλα αυτά, αν αυτή η ετερογένεια μπορεί να κατανοηθεί, αποτελεί μια ευκαιρία ώστε να υπάρξει εξατομικευμένη ιατρική που θα ταιριάξει τους ασθενείς με τις κατάλληλες θεραπείες. 

Οι ασθενείς που απάντησαν ελάχιστα ή καθόλου στην αγωγή δεν θα έπρεπε να παραβλεφθούν αλλά να διερευνηθεί τι θα μπορούσε να γίνει ώστε να επιτευχθούν καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα

Ο καθηγητής  Krystal πρότεινε ότι ένας τρόπος για να κατανοηθεί η ετερογένεια είναι μέσω της trajectory-based analysis (ανάλυση που βασίζεται στις διαφορετικές πορείες). H ανάλυση αυτή στοχεύει στην αναγνώριση της διαφορετικής πορείας του κάθε ασθενούς που αφορά τα δεδομένα που καλύτερα περιγράφουν έναν συγκεκριμένο πληθυσμό. Επομένως, σε μια μεγάλη ανάλυση διαφορετικών δοκιμών ενός αντικαταθλιπτικού, δυο πορείες αναγνωρίστηκαν μέσα στην ομάδα που ελάμβανε αγωγή, μια ομάδα (76% των ασθενών) που είχαν καλύτερα αποτελέσματα από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και μια ομάδα (24%) που είχαν χειρότερα αποτελέσματα από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συνεπώς, ο καθηγητής πρότεινε, οι ασθενείς που απάντησαν ελάχιστα ή καθόλου στην αγωγή δεν θα έπρεπε να παραβλεφθούν αλλά να διερευνηθεί τι θα μπορούσε να γίνει ώστε να επιτευχθούν καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα.

Η σταθερή απάντηση στη θεραπεία φαίνεται να αποτελεί σημαντική προστασία από μελλοντικές υποτροπές

Η πορεία της υποτροπής στη νόσο συζητήθηκε επίσης από τον καθηγητή Krystal. Συμπέρανε ότι η συνεχιζόμενη αγωγή παρέχει κάποια προστασία από την υποτροπή αλλά είναι πολύ μεγαλύτερη αυτή η προστασία αν ο ασθενής έχει πετύχει σταθεροποιημένη ύφεση και όχι απλά απάντηση στη θεραπεία. Επομένως είναι σημαντικό, πρότεινε, οι ιατροί να βρίσκουν τρόπους να αξιολογούν τη σταθεροποίηση στην απάντηση στην αγωγή και επομένως στην ύφεση ως σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Έχουν αποδείξει οι SSRIs δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα;

Τέλος, ο Dr Fredrik Hieronymus απάντησε στην ερώτηση εάν οι SSRIs είναι αποτελεσματικοί με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η ανασκόπηση των δεδομένων υποστήριξε την άποψη αυτή - αν και αυτή η δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα φτάνει ένα plateau, στις υψηλότερες εγκεκριμένες δόσεις για τα φάρμακα αυτά.